« Les Musées du Vatican, le Musée des musées » n’accueillent pas seulement de riches collections d’œuvres d’art, archéologiques et ethno-anthropologiques créées par les Souverains Pontifes au cours des siècles mais comptent également quelques-uns des lieux considérés comme les plus exclusifs et significatifs d’un point de vue artistique des Palais du Vatican.
Avant de retracer l’histoire de la collection des pièces de musée, il est impossible de ne pas évoquer aussi les environnements choisis durant les diverses époques par les Papes comme lieux privés de résidence ou de prière. En partant, dans l’ordre chronologique, de la Chapelle Nicoline et de l’Appartement Borgia.

Durant la première année de son pontificat, le pape Nicolas V Parentucelli confie à Fra Angelico la décoration de la chapelle privée de ses appartements, implantés au sein du Palais du Vatican. En tant que l’un des plus grands humanistes de son époque, le Souverain Pontife commande à ce grand artiste, et frère franciscain, toute une série de fresques consacrées à Saint-Stéphane et à Saint-Laurent. Fra Angelico représente sur les murs des épisodes narrant des moments de leur vie, extraits des « Actes des Apôtres ».
Les décorations qui apparaissent riches de détails et de citations recherchées font de la Chapelle Nicoline un parfait exemple de conjonction entre la pensée religieuse et celle humaniste de la peinture du XVème siècle.

Entre 1995 et 1996, les œuvres de Fra Angelico décorant l’antique lieu privé de prière de Nicolas V ont fait l’objet d’imposants travaux de restauration.

Le successeur de Nicolas V, le pape Alexandre VI Borgia choisit d’habiter dans l’aile la plus réservée du Palais du Vatican et en commande la décoration à Bernardino di Betto, dit Pinturicchio. En 1494, les travaux sont achevés et c’est une admirable série de fresques qui décorent les divers environnements qui s’enchaînent les uns aux autres. À la mort du Souverain Pontife, les salles sont abandonnées. C’est uniquement à la fin du XIXème siècle que l’Appartement Borgia est ouvert au public.

Actuellement, une grande partie des salles voulues par le pape Alexandre VI accueille l’exposition de la Collection d’Art contemporain inaugurée en 1973 par le pape Paul VI même.