Cayo Santa María se trouve au large du centre-nord de Cuba, dans la province de Villa Clara, et fait partie de l’archipel de Jardines del Rey. Le nom désigne aussi parfois la destination touristique plus vaste, qui relie Santa María aux cayes voisines, notamment Las Brujas et Ensenachos. Cuba Travel présente Santa María comme la plus grande et la plus septentrionale des cayes alignées le long de la route qui traverse la baie de Buenavista. Cette nuance compte pour le voyageur : une offre vendue sous le nom de Cayo Santa María peut inclure des services ou excursions au départ d’une autre île du groupe.
L’accès constitue une étape particulière du séjour. Une chaussée de 48 kilomètres, appelée localement pedraplén, traverse la mer depuis le continent près de Caibarién jusqu’à Cayo Santa María. La rubrique hôtelière de Cuba Travel présente cette route comme le lien entre le continent et l’île ; l’office du tourisme provincial mentionne également l’aéroport de Cayo Las Brujas comme liaison aérienne desservant la destination de Cayo Santa María. La chaussée rend possible l’accès routier, mais l’île n’est pas pour autant proche de toutes les villes cubaines et les transports ne suivent pas nécessairement les horaires de chaque visiteur.